Film ini akan menggambarkan kehidupan baru Tom & Jerry yang tinggal di kota besar, New York. Cerita mereka dimulai saat Chloe Grace Moretz yang berperan sebagai event organizer disewa oleh sebuah hotel untuk mengatur sebuah pernikahan. Namun sebelum itu, Chloe diharuskan untuk menyingkirkan Jerry yang berada di dalam dinding terlebih dahulu dari rumahnya. Di sinilah kisah seru mulai terjadi. Tom diminta untuk membantu mengusir Jerry sebelum pernikahan digelar. Alhasil, kejar-kejaran antara kucing dan tikus ikonik ini kembali terjadi dan memenuhi ruangan rumah Chloe. Meski mereka memiliki hubungan yang tidak akur, rupanya mereka bertiga justru berakhir untuk saling bekerja satu sama lain. Ketiganya bersama-sama berusaha melawan seorang karyawan hotel yang tengah mengusik mereka. Lantas mampukah mereka mengalahkan karyawan hotel tersebut? Bagaimana nasib Tom & Jerry selanjutnya?
Tom the cat and Jerry the mouse get kicked out of their home and relocate to a fancy New York hotel, where a scrappy employee named Kayla will lose her job if she can’t evict Jerry before a high-class wedding at the hotel. Her solution? Hiring Tom to get rid of the pesky mouse.
